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DARAPRIM

Laboratorio:
GLAXOSMITHKLINE
Principio Activo:
Pirimetamina
Acciones:
Antiinfecciosos de Uso Sistémico:Antimaláricos

Información Farmacológica

Debido a que la sulfonamida es conjuntamente tomada con la pirimetamina para las indicaciones listadas, la información relevante para prescribir sulfonamida debe ser consultada como efectos adversos asociados a sulfonamida. Es importante notar que las categorías frecuentes asignadas para cada efecto adverso a continuación, son sólo estimaciones como datos adecuados para calcular con precisión la incidencia donde no está disponible. Los efectos adversos pueden variar su incidencia de acuerdo a las indicaciones y la posible contribución del uso conjunto de sulfonamidas para la ocurrencia de esos efectos adversos es desconocida. Además, algunos eventos pueden estar relacionados a enfermedades subyacentes. La siguiente convención ha sido usada por la clasificación de efectos adversos en términos de frecuencia: Muy común ³ 1/10; Común ³ 1/100 y <1/10; Poco común ³ 1/1000 y < 1/100; Raro ³ 1/10000 y < 1/1000; Muy raro < 1/10000.
Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático: Muy común: Anemia. Común: Leucopenia, trombocitopenia. Muy raro: Pancitopenia. Diariamente dosis terapéuticas de pirimetamina han mostrado depresión de hematopoyesis en 25%-50% de pacientes. La probabilidad de inducir leucopenia, anemia o trombocitopenia es reducida con la administración conjunta de folinato de calcio. Pancitopenia, sensible a folato, ha sido informada en pacientes con probable preexistencia de deficiencia de folato. Fatalidades han ocurrido en la ausencia de tratamiento con folato.
Desórdenes del metabolismo y desnutrición: Muy raro: Hiperfenilalaninaemia. Informado en neonatos tratados por toxoplasmosis congénita.
Desórdenes psiquiátricos: Muy raro: Insomnio, depresión. Insomnio ha sido informado cuando la pirimetamina ha sido administrada en dosis sobre las recomendadas.
Desórdenes del sistema nervioso: Muy común: Dolor de cabeza. Común: Mareos. Muy raro: Convulsiones. Convulsiones fueron informadas predominantemente en pacientes tratados por toxoplasmosis.
Desórdenes cardíacos: Muy raro: Desórdenes en el ritmo cardíaco.
Desórdenes vasculares: Muy raro: Colapso circulatorio. Reportado en pacientes tratados con mayores dosis que las recomendadas.
Desórdenes respiratorios: Muy raro: Neumonía con infiltración celular y eosinofila. Observado cuando pirimetamina fue administrada 1 vez a la semana en asociación con sulfadoxina.
Desórdenes gastrointestinales: Muy común: Vómito, náusea, diarrea. Muy raro: Cólicos, ulceración bucal, sequedad de boca o garganta.
Desórdenes de piel y tejido subcutáneo: Muy común: Rash. No común: Pigmentación anormal de la piel. Muy raro: Dermatitis.
Desórdenes renales y urinarios: Muy raro: Hematuria.
Desórdenes generales y condiciones en sitio de administración: No común: Fiebre. Muy raro: Malestar.
Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.

Embarazo y lactancia: Embarazo: Pirimetamina en combinación con sulfonamidas ha sido usado durante muchos años en el tratamiento de malaria y toxoplasmosis durante el embarazo. Ambas infecciones son un alto riesgo para el feto. Pirimetamina atraviesa la placenta y, aunque hay un riesgo teórico de anormalidades fetales de todos los inhibidores del folato dados durante el embarazo, no ha habido reportes que muestren con alguna certeza, que pirimetamina está asociada a teratogenicidad humana. No obstante, se deben tomar precauciones en la administración de pirimetamina. Las mujeres embarazadas que reciben Daraprim deben recibir un suplemento de folato en forma paralela. Malaria: A las dosis recomendadas, el Daraprim no está contraindicado durante el embarazo. Toxoplasmosis: Se debería dar consideración al tratamiento en todos los casos sospechosos de toxoplasmosis adquirida en el embarazo. Los riesgos asociados con la administración de Daraprim deben ser equilibrados contra los peligros de aborto o la malformación fetal debido a la infección. El tratamiento durante el embarazo está indicado en presencia de una infección en la placenta o infección fetal o cuando la madre está en riesgo de secuelas serias. Sin embargo, en vista del riesgo teórico de anormalidad fetal que se alcanza por el uso de Daraprim en el embarazo temprano, su uso en terapia combinada debe restringirse al segundo y tercer trimestre. La terapia alternativa se aconseja por consiguiente en las fases tempranas de embarazo. La administración conjunta de folinato del calcio es recomendada cuando Daraprim es usado para el tratamiento de toxoplasmosis durante el embarazo. Lactancia: Pirimetamina se encuentra en la leche materna. Se ha estimado que sobre un período de 9 días un infante de peso promedio recibiría, aproximadamente, 45% de la dosis ingerida por la madre. En vista de las dosis elevada de pirimetamina y la conjunta necesidad de sulfonamida en el tratamiento de toxoplasmosis, el amamantamiento debe evitarse mientras dure el tratamiento.
Efectos en la habilidad para manejar y usar máquinas: No hay reportes.
Daraprim, por su modo de acción, puede deprimir el metabolismo del folato en pacientes que reciben tratamiento con otros inhibidores del folato, o agentes asociados con mielosupresión, incluyendo cotrimoxazol, trimetoprim, proguanil, zidovudina, o agentes del citotóxicos (por ej.: metotrexato). Casos fatales de aplasia de la médula ósea han sido asociados con la administración de daunorubicina, arabinósido de citosina y pirimetamina a individuos que padecen leucemia mieloide aguda. Anemia megaloblástica se ha informado ocasionalmente en individuos que tomaron pirimetamina en exceso de 25 mg semanalmente concurrentemente con una combinación del trimetoprim/sulfonamida. Han ocurrido convulsiones después de la administración conjunta de metotrexato y pirimetamina en niños con leucemia que afecta al sistema nervioso central. Además, convulsiones ocasionales han sido observadas cuando la pirimetamina fue usada en combinación con otras drogas antimalariales. La administración concomitante de lorazepam con Daraprim puede inducir a una hepatotoxicidad leve. In vitro los datos obtenidos sugieren que los antiácidos y el agente antidiarreico caolín reducen la absorción de la pirimetamina. Los altos enlaces a proteínas exhibidos por la pirimetamina pueden prevenir el enlace de proteínas con otros compuestos (por ej.: quinina o warfarina). Esto puede afectar la eficacia o toxicidad de la droga concomitante dependiendo de los niveles de droga libre.
Cada comprimido contiene: Pirimetamina 25 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Almidón de Maíz, Almidón Oxidado, Estearato de Magnesio, Docusato de Sodio.
Pirimetamina es un agente antiparasitario.
Grupo: de la diaminopirimidinas. Código ATC: P01BD01.
La coadministración de un suplemento de folato es necesaria para el tratamiento de toxoplasmosis (ver Posología). Durante la terapia, semanalmente se debería llevar a cabo un hemograma completo y continuar durante 2 semanas después de haber terminado el tratamiento. Si existen señales de deficiencia de folato, el tratamiento debe discontinuarse y administrar 1 dosis fuerte de folinato de calcio. Daraprim puede exacerbar la deficiencia de folato en personas predispuestas a esta condición por enfermedad o desnutrición. De acuerdo a lo anterior se debe administrar suplementos de ácido fólico a estos individuos. En pacientes con anemia megaloblástica, debido a la deficiencia de folato, los riesgos versus los beneficios de administrar Daraprim requieren una consideración cuidadosa. Daraprim se debe administrar con precaución en pacientes con historia de convulsiones. Se deben evitar grandes dosis de carga en tales pacientes (ver Efectos colaterales). Se debe procurar una adecuanda hidratación a los pacientes que reciben sulfonamida para minimizar el riesgo de cristaluria. Dado que Daraprim se administra, para las condiciones indicadas, junto con sulfanamida, se deberían observar las precauciones generales aplicables a las sulfonamidas.
Uso en deterioro renal: El riñón no es la principal ruta de excreción de la pirimetamina y la excreción no se altera significativamente en pacientes con daño renal. Sin embargo no hay datos sustanciales del uso de Daraprim en personas con daño renal. Dado que Daraprim se coadministra con sulfonamida se deberá tener cuidado para evitar la acumulación de sulfonamida en los pacientes con daño renal.
Uso en deterioro hepático: El hígado es la principal ruta del metabolismo de la pirimetamina. Datos del uso de pirimetamina en pacientes con enfermedad hepática son limitados. Daraprim, en combinación con la sulfonamida, ha sido usado efectivamente para el tratamiento de toxoplasmosis en un paciente con enfermedad hepática leve. Daraprim también fue usado con éxito para tratar la malaria en 2 pacientes que además tenían infecciones hepáticas coexistentes. No hay recomendaciones generales de reducción de dosificación para un hígado dañado, pero se debe tomar en consideración ajustes de dosis en los casos individuales.

Malaria: Daraprim actúa sinérgicamente con sulfonamidas en el tratamiento de dosis única de la malaria causada por la cepa Plasmodium faciliparum, que es sensible a la combinación.
Toxoplasmosis: Daraprim, en combinación con sulfonamida, es eficaz en el tratamiento de toxoplasmosis, incluyendo infecciones oculares y congénitas, y toxoplasmosis en individuos inmunodeficientes. Para el tratamiento de malaria y toxoplasmosis, Daraprim no debe usarse como monoterapia. Debe combinarse con una sulfonamida como se recomienda en posología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La acción antiparasitaria de la pirimetamina es debido a su actividad específica en el metabolismo del ácido fólico en los parásitos Plasmodium y Toxoplasma. En este aspecto inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa con una afinidad mucho mayor por el protozoal que por la enzima humana.
Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Pirimetamina es rápidamente absorbida en el tracto gastrointestinal después de la administración. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en el plasma es de 2 a 4 horas en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas varían ampliamente entre los individuos y los rangos van de 260 a 1411 ng/mL después de la dosis diaria de 25 mg. El nivel plasmático de pirimetamina en pacientes con SIDA puede variar por un factor de cuatro, siguiendo con la misma dosis oral. Distribución: Pirimetamina tiene un volumen de distribución de aproximadamente 2,0 L/kg. Aproximadamente el 87% de la droga se une a proteínas plasmáticas. Ha sido mostrado que Pirimetamina llega a los fluidos cerebroespinal alcanzando concentraciones que son aproximadamente un quinto de las concentración sanguínea de los pacientes con SIDA dando la dosis diaria. Metabolismo y eliminación: Pirimetamina se metaboliza predominantemente por el hígado. La vida media promedio de eliminación es de 85 horas (comprendida entre las 35-175 horas). El clearence total del cuerpo puede ir entre 20 y 28mL/h/kg. Pirimetamina se excreta lentamente por la orina; después de una sola dosis de 50 mg sólo el 23% es recuperado en la orina después de una semana, mientras que 16-32% de una dosis de 100 mg se excretado después de 40 días.
Datos preclínicos de seguridad: Mutagenicidad: En las pruebas microbianas, la pirimetamina se encontró que no es mutagénico en el ensayo de Ames Salmonellas por cuanto el daño del ADN se ha visto en el ensayo de reparación en la Escherichia coli. Datos in vitro indican que la pirimetamina induce la actividad mutagénica en ratón, en ausencia de células linfáticas, pero no en presencia de activación metabólica. Pirimetamina también mostró la actividad clastogénica en los linfocitos de mamífero en ausencia de activación metabólica. Siguiendo una administración continua intraperitoneal, pirimetamina ha mostrado inducir daño cromosomal en las células germinales masculinas de roedor, aunque estudios en células somáticas (test de micronúcleos) son negativos o inconclusos. Estudios siguiendo administración oral de pirimetamina en roedores mostraron resultados negativos en las células germinales femeninas, y en células masculinas y femeninas de medúla ósea/células periféricas de la sangre. Carcinogénesis: Un estudio en ratones (500 ó 1000 ppm pirimetamina en la dieta durante 5 días por semana, durante 78 semanas) no mostró evidencia de carcinogénesis en las hembras. La supervivencia en los ratones masculinos no ha permitido una evaluación de carcinogénesis en este sexo. Un estudio similar en ratas en dosis de 200 ó 400 ppm pirimetamina no mostró evidencia de carcinogénesis. Teratogénesis: No se han visto cambios en el desarrollo temprano en los embriones de 15 ratones dada una dosis intra-gástrica de pirimetamina (50 mg/kg de peso) en el primer día de gestación. Sin embargo, el desarrollo de embriones de ratas y ratón en cultivo fueron severamente inhibidos por la pirimetamina de manera en dosis-dependiente. Pirimetamina era teratogénica en los roedores y mini cerdos Gottingen de manera dosis-dependiente. Otros estudios en ratas tanto en dosificación de 1mg/kg o 10mg/kg de peso mostraron alguna inhibición de procesos de desarrollo pero no efecto teratogénico. Pirimetamina no es teratogénico en conejos en dosis hasta 100mg/kg de peso por día administrados en días 6 a 18 del embarazo. Pirimetamina redujo marcadamente la fase temprana de la división celular en los embriones de conejo pero la implantación y el desarrollo fetal era normales. Fertilidad: Un estudio en ratas con dosis de 50 mg/kg de peso por día por 6 semanas reducían las concentraciones de semen y pesos de los testículos, pero no había efectos en la fertilidad. Detención reversible de la espermatogénesis se ha mostrado en un estudio en ratones con dosis 200 mg/kg/día durante 50 días. Sin embargo, esta dosis es lejana por sobre de las dosis terapéuticas humanas.

Tratamiento de la malaria: Daraprim debe administrarse conjuntamente con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida apropiada de acción prolongada. Adultos y niños sobre 14 años: Como dosis única 50 a 75 mg de pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o sulfadoxina. En general, para adultos que pesan más de 60 kg deben administrarse dosis mayores. Niños 9-14 años: Como dosis única 50 mg de pirimetamina combinada con 1000 mg de sulfaleno o sulfadoxina. Niños 4 a 8 años: Como dosis única 25 mg de pirimetamina combinada con 500 mg de sulfaleno o sulfadoxina. Niños de menos de 4 años: Como dosis única 12.5 mg de pirimetamina combinado con 250 mg de sulfaleno o sulfadoxina. Nota: Si las formulaciones pediátricas (12.5 mg comp. o solución oral) no están disponibles, entonces sólo deben dispensarse dosis menores a 25 mg bajo la supervision médica.
Tratamiento de toxoplasmosis: Daraprim debe administrarse conjuntamente con sulfadiazina u otra sulfonamida apropiada. En el tratamiento de toxoplasmosis, a todos los pacientes que reciben Daraprim debe darse un suplemento de folato para reducir el riesgo de depresión de la médula ósea. Siempre que sea posible debe administrarse folinato de calcio o alternativamente ácido fólico (ver Advertencias). El tratamiento de Daraprim generalmente debe administrarse durante 3 a 6 semanas. Si la terapia extensa es indicada, debe dejarse transcurrir un período de 2 semanas entre los tratamientos. No hay estudios de dosis-respuesta de la pirimetamina en el tratamiento de toxoplasmosis. Las siguientes recomendaciones son por lo tanto sólo una guía: Adultos y niños mayores de 6 años: Daraprim: 1 dosis de carga de 100 mg seguida por 25-50 mg diariamente. Sulfadiazina: 2-4 g diariamente en dosis divididas. Niños de 3 a 6 años: Daraprim: una dosis inicial de 2 mg/kg de peso corporal (para un máximo de 50 mg) seguido por 1mg/kg de peso corporal/día (para un máximo de 25 mg). Sulfadiazina: 150 mg/kg de peso corporal (máximo 2 g) diariamente, dividida en 4 dosis. Niños de 10 meses a 2 años: Daraprim: 1 mg/kg de peso corporal/día. Sulfadiazina: 150 mg/kg de peso corporal (máximo 1.5 g) diariamente, dividida en 4 dosis. Si las formulaciones pediátricas (12.5 mg comp. o solución oral) no están disponibles en el mercado, sólo deben administrarse dosis menores de 25 mg bajo vigilancia médica. Lactantes de 3 a 9 meses: Nota: para lactantes menores de 9 meses de edad se recomienda la solución oral, cuando esté disponible. Daraprim: 6.25 mg pirimetamina diariamente. Sulfadiazina: 100 mg/kg de peso corporal (máximo 1 g) diariamente, dividida en 4 dosis. Lactantes menores de 3 meses: (toxoplasmosis congénita) Daraprim: 6.25 mg pirimetamina en días alternados. Sulfadiazina: 100 mg/kg de peso corporal (máximo 750 mg) diariamente o en días alternados en 4 dosis divididas. Advertencia: Los riesgos de administrar sulfadiazina u otras sulfonamidas a neonatos deben pesarse contra sus beneficios terapéuticos.
Tratamiento de toxoplasmosis en pacientes inmunodeficientes: Adultos: Para los pacientes inmunocomprometidos severos, especialmente en aquellos con una encefalitis toxoplásmica como complicación del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), no hay ningún régimen del tratamiento fijo. Las siguientes dosificaciones han sido empleadas en adultos y se han obtenido respuestas a los síntomas sin cura radical. Puede ser por lo tanto necesario instituir una terapia continua con Daraprim en combinación con otras drogas. Daraprim: 100 mg diariamente para los primeros 2-3 días de tratamiento seguidos por las dosis de mantenimiento de 25-50 mg diariamente. Sulfadiazina: 2-6 g por día en las dosis divididas. O: Daraprim: no administrar dosis de carga. La dosis diaria de 25-50 mg. Sulfadiazina: 2-6 g por día en las dosis divididas. Niños: regímenes de dosificación para niños inmunodeficientes no se han definido. Para guía general, ver dosificación en niños con otras infecciones de toxoplasmosis.
Tratamiento de toxoplasmosis en el embarazo: Ver Embarazo y lactancia. Daraprim: 25-50 mg diariamente. Sulfadiazina: 2-4 g diariamente en dosis divididas.
Dosificación en el anciano: No hay información definitiva sobre el efecto de Daraprim en individuos mayores. En las dosis recomendadas para el tratamiento de la malaria, es casi improbable que Daraprim pueda causar algún efecto adverso en ancianos con buena salud. Pero es teóricamente posible que los ancianos puedan ser más susceptibles a una depresión del folato asociada con la administración diaria de Daraprim en el tratamiento de toxoplasmosis, y por lo tanto suplementos del folato son esenciales (ver Advertencias).
Insuficiencia renal: Se debe tener cuidado y evitar la acumulación de la sulfonamida en pacientes con insuficiencia renal, ya que pirimetamina se coadministra con una sulfonamida (Vea Advertencias y Precauciones para el Uso).
Insuficiencia hepática: No hay recomendaciones generales para la reducción de la dosis en condiciones de insuficiencia hepática, pero se debe tomar en consideración el ajuste de la dosis en casos individuales (Vea Advertencias y Precauciones para el Uso).

Síntomas y signos: Vómitos y convulsiones ocurren en casos de severa sobredosificación aguda. También pueden ocurrir ataxia, temblor y depresión respiratoria. Excesos de dosis crónicas pueden producir depresión de la médula oséa (por ej.: anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia) siendo el resultado de la deficiencia de ácido fólico.
Manejo de la sobredosis: El tratamiento de soporte rutinario incluye mantenimiento de las vías aéreas limpias y control de las convulsiones. Debe darse una adecuada hidratación para asegurar una diuresis óptima. El lavado gástrico puede ser útil solo si se instaura dentro de las 2 primeras horas después de la ingestión en vista de la rápida absorción del Daraprim. Para neutralizar en lo posible la deficiencia de folato, debería administrarse folinato de calcio hasta que los signos de toxicidad hayan descendido. Puede demorar entre 7 a 10 días la evidencia de los efectos secundarios de leucopenia, por consiguiente la terapia de folinato de calcio debe continuarse por el período de riesgo.

Precauciones especiales de almacenamiento: Proteger de la luz.
Envase conteniendo 30 comprimidos.
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